La enfermedad de tangier

La enfermedad de Tanger es una enfermedad hereditaria rara que afecta directamente al metabolismo del colesterol y es principalmente caracterizada por un incremento de concentración de triglicéridos y un descenso importante de HDL (lipoproteínas de alta densidad) en sangre. Las HDL son también conocidas como “colesterol bueno” ya que una alta cantidad de esta partícula reduce las oportunidades de desarrollar ataques cardíacos y problemas cardiovasculares tales como la obstrucción de las venas y arterias.

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Enfermedad de Tangier

Etiología

Las causas de esta enfermedad son principalmente genéticas, ya que se debe a las mutaciones que sufre un gen concreto, que inducen a un consumo excesivo de las HDL por macrófagos periféricos subendotelial, lo que corta la vía de transporte inverso del colesterol por estas células.

Este proceso implica la internalización de las HDL, captación del colesterol esterificado celular y secreción de nuevo al exterior. En la enfermedad de Tangier, los macrófagos parece que captan las HDL con gran eficacia y las internalizan normalmente pero las degradan en los lisosomas en vez de volver a secretar la foto una vez enriquecidas con el colesterol celular. Por eso los macrófagos se cargan de colesterol y las HDL son muy escasas en plasma.

Descubrieron un receptor específico de la HDL en macrófagos de rata y en monocitos humanos. Además también se dijo que la interacción del HDL con las células periféricas se produce por endocitosis mediante receptores. Tras formarse la vesícula el complejo HDL-receptor es internalizado de manera similar como ocurre con el LDL. Posteriormente la vesícula se fusiona con los endosomas. A partir de aquí los receptores y los HDL se separan y estos primeros se reciclan a partir de endosomas de reciclaje y vuelven a la superficie celular. El HDL, en cambio, es transportado hasta interaccionar con gotas lipídicas que contienen ésteres de colesterol y finalmente son re-secretados en el exterior. Este proceso no es del todo igual en enfermos de Tangier, ya que el HDL presenta mayor unión a su receptor, y una vez ya dentro de la célula del HDL se encuentra fundamentalmente en los lisosomas donde es degradado y en muy pequeña proporción re-secretado.

Se han encontrado mutaciones en el gen ABCA1, que codifica la proteína CERP, en pacientes con esta enfermedad. Se trata de una proteína implicada en el transporte de colesterol desde el interior celular hacia las proteínas de membrana las que lo ceden a las HDL. Los defectos en esta proteína podrían contribuir a explicar la patogenia de esta enfermedad. Es decir, Los individuos que padecen la enfermedad de Tangier presentan bajos niveles de HDL en sangre debido a las mutaciones aleatorias que afectan específicamente a este gen ABCA1, el cual sabemos que es expresado en los hepatocitos y las mutaciones que sufre afectan al proceso de transporte inverso del colesterol. Una prueba que podría servir para comparar la diferencia de proporciones de lipoproteínas en el suero Sanginés de individuos sanos con individuos con enfermedad de Tangier sería ultra-centrifugando sus sueros. De esta manera se observaría en la muestra de un individuo con enfermedad de Tangier una ausencia casi total de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y una ligera diferencia en las proporciones de LDL, tal como podemos observar en la imagen de la izquierda.

El proceso de transporte del colesterol normal va desde los tejidos hacia el hígado y seguidamente hay un proceso inverso de este colesterol, el cual se ve afectado. El proceso comienza cuando las HDL proteínas captan el colesterol de los tejidos periféricos de órganos como el hígado o el intestino, a través de monocitos derivados o macrófagos que se encuentran en los espacios sub-endoteliales de estos tejidos. Estos macrófagos cogen las lipoproteínas HDL nacientes que y las lipidifiquen uniéndose a una partícula llamada ApoA-I gracias a la interacción de la “ATP-binding cassette transporte” una proteína codificada por los genes mutados ABCA1 causantes de la enfermedad. Las HDLs nacientes también se conocen como pre-β HDLs.

La ApoA-I es un factor antioxidante y antiaterogènic de las HDL. Es una partícula muy importante que participa en el proceso inverso de transporte del colesterol, y su función principal es eliminar fosfolípidos oxidados de las LDL oxidadas (oxLDL). El colesterol libre que se ha transmitido a través de la acción de los genes ABCA1 incluyendo la interacción de las ApoA-I, es esterificado posteriormente gracias a la acción de las HDL asociadas a LCAT.

Esta molécula LCAT (“Lecithin-Cholesterol acyltransferase”) es un tipo de enzima ligado a las lipoproteínas de alta y baja densidad que encontramos en el plasma de la sangre, cuya función es convertir el colesterol libre captado por las apoA- Y en colesteril, la forma esterificada del colesterol. Este proceso de esterificación que llevan a cabo las LCAT no sería posible sin la interacción de las ApoA-I presentes en la superficie de las HDL. Toda partícula de colesterol esterificado por la vía metabólica de las LCAT son introducidas en el interior de las pre-β HDL reconocidas por su alto hidrofobisme. Estas HDL van siendo sometidas y sufriendo procesos de maduración los que consisten en obtener reestructurarse de forma más larga y esférica. Las HDL fueron transformándose en HDL2 y HDL3.

Herencia de la enfermedad

La enfermedad de Tangier es una enfermedad genética caracterizada por seguir un ‘patrón herditari autosómico y recesivo’. Las familias o linajes donde se segrega una característica autosómica recesiva presentan un árbol genealógico característico en el cual se caracteriza por casos donde los individuos que expresan la enfermedad no suelen tener padres afectados. Ambos progenitores deben tener el gen de la enfermedad en su genotipo aunque no lo expresen, ya que al ser recesivo sólo se expresa cuando el hijo ha heredado el gen afectado del padre y el gen afectado de la madre.
Pero hay varias posibilidades de cruce, ya que los genotipos de los padres pueden presentar o no este gen mutado.

Las múltiples combinaciones que pueden haber son:

  • Dos padres portadores no afectados por la enfermedad, tal como hemos explicado anteriormente.
  • Cuando los progenitores de un individuo son de la forma donde uno de los dos es homocigótico recesivo (tt – afectado por Tangier) y el otro es homocigótico dominante (TT – no afectado por Tangier), ninguno de los hijos podrá salir afectado por la enfermedad , pero si que serán descendientes portadores de la enfermedad (Tt).
  • Cuando se cruzan un individuo afectado (tt) y otro progenitor no afectado pero portador de la enfermedad (Tt), hay un 50% de probabilidad de que un descendiente afectado, y el resto resultan portadores pero sin heredar la afección.

Este patrón de herencia suele evitar que los individuos afectados tengan hijos enfermos, y esto conlleva a que muchas veces la enfermedad puede saltarte generaciones sin aparecer ni un solo indicio de ésta en ningún individuo, y más en los casos tan extraños como es la enfermedad de Tangier la que depende de la mutación o no mutación de un gen concreto.
También es cierto, por otra parte, es que los individuos afectados son usualmente homocigóticos (TT o tt) y esto conlleva a un riesgo del 100% en cada intento reproductivo que su hijo herede el gen en forma portadora independientemente del sexo de los mismos.

Síntomas de la enfermedad de Tangier

Los enfermos con enfermedad de Tangier tienen normalmente depósitos de colesterol en las células reticuloendotelial (Amígdalas faríngeas o folículos linfáticos, timo, brazo, ganglios linfáticos, médula ósea, hígado, córnea, pulmones y la piel de la vesícula biliar ).

Estos depósitos de colesterol son los causantes de todos los síntomas que genera la enfermedad:

Síntomas morfológicos

  • Hepatomegalia.
  • Esplenomegalia.
  • Amígdalas grandes de color naranja o amarillentas debido a los depósitos en el tejido linfático de colesterol rico en carotenos.

Síntomas de la visión

  • Retinosis pigmentaria.

Síntomas cardiovasculares

  • Riesgo de presentar problemas cardiovasculares como infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular.
  • Se produce mayor riesgo de arteriosclerosis, con manifestaciones de cardiopatía coronaria precoz.
  • Los individuos heterocigotos aunque tienen el HDL-colesterol, la Apo AI y la Apo AII normales y son asintomáticos también pueden sufrir cardiopatías coronarias precoces.

El riesgo de enfermedad arteriosclerótica prematura, es menor de lo que cabría esperar por los bajos niveles de HDL-C y ApoA-I. Este hecho se atribuye a una protección parcial peso niveles también disminuidos de LDL-C3.

Síntomas neurológicos

En más de la mitad de los casos de Tangier sufren mono o poli neuropatías con reflejos disminuidos o ausentes y alteraciones sensoriales. Consisten en una pérdida generalizada de la sensibilidad, el dolor y la temperatura pueden disociarse, tener parestesias y raramente ataques de dolor punzante y con debilidad muscular. La acumulación de lípidos en las vainas nerviosas son responsables de los síntomas neurológicos.

Síntomas hematológicos

  • Trombocitopenia.
  • Disminución de la resistencia osmótica.
  • Estomatòcits.
  • Se produce un intercambio descontrolado de sustancias y tiene como consecuencia la pérdida de la funcionalidad celular.

Diagnóstico clínico

Como se ha dicho anteriormente las amígdalas de color anaranjado son claros indicador de la enfermedad pero, como es frecuente que las amígdalas hayan sido extirpadas en el momento de la evaluación, no nos es siempre útil. Otro indicadores son los niveles de colesterol en plasma que en enfermos de Tangier están por debajo de 120mg / ml, con triglicéridos normales o ligeramente elevados. La identificación de mutaciones en el gen ABCA1 refuerza este diagnóstico, pero la ausencia no lo excluye, dada su gran variedad genética. El cuadro clínico que es clave para el diagnóstico del Tangier son reducciones importantes de colesterol HDL, ApoA-I y ApoA-II (<2-5% de lo normal).

Tratamiento de la enfermedad de Tangier

Normalmente el tratamiento para los pacientes de Tangier depende de los síntomas de los pacientes, por ejemplo, un paciente puede tener que ser sometido a una operación de corazón o se le pueden extraer algunos órganos. Algunos doctores han propuesto utilizar la terapia génica para esta enfermedad pero esto es muy difícil porque el gen específico que causa esta enfermedad no tiene ningún “error”. El problema se encuentra en el interior de la célula, ya que esta ingesta demasiado HDL. Por ello, aún no se ha encontrado un tratamiento específico para esta enfermedad, porque aún se está investigando sobre ella.

De todas formas, se recomienda que los enfermos de Tangier sigan una dieta baja en grasas para reducir el riesgo de cardiopatías cardiovasculares, y también que son sometidos a una terapia la que sustituye los estrógenos y lípidos del enfermo a partir de algunos medicamentos espeífics como: niacina, gemfibrosil y lovastatina, que permite disminuir el suero sanguíneo de estas partículas.

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