Fenilcetonuria: Qué es, síntomas y tratamientos

La fenilcetonuria o idiocia fenilpirúvico (también llamada PIE por sus iniciales en inglés, Phenylketonuria) es una enfermedad genética autosómica recesiva del metabolismo caracterizada por una mutación del gen que sintetiza la enzima hepático fenilalanina hidroxilasa (PAH), provocando su disfuncionalidad. Esta enzima es necesario para transformar el aminoácido fenilanina (Phe) en el aminoácido tirosina (Tyr). Cuando la actividad del PAH se reduce, la fenilalanina se acumula y se convierte en fenilpiruvato (también conocido como fenilcetonas) que se puede detectar en la orina.

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Para que se manifieste la idiocia fenilpirúvico hay la herencia genética y que además la persona ingiera el aminoácido fenilalanina, que está presente en el aspartamo ya muchos alimentos vegetales y animales ricos en proteínas, como la carne, el pescado, los huevos, los lácteos, la soja, las lentejas o los garbanzos.

El gen modificado hace que el proceso metabólico de la fenilalanina, en vez de encaminarse a formar melanina, produzca una sustancia tóxica para el cerebro. Es por eso que los enfermos tienen defectos en la pigmentación y problemas debidos a la muerte de las neuronas, como hiperirritabilidad, hiperactividad, convulsiones, vómitos y retraso mental grave, de cociente intelectual inferior a 20/100. Estos síntomas aparecen alrededor de los seis meses de edad si no se sigue ninguna dieta, pero se pueden evitar completamente controlando que ni la dieta ni en forma de drogas se consuma fenilalanina.

Desde su descubrimiento, se han realizado grandes avances en el tratamiento de la fenilcetonuria. Actualmente el mismo paciente puede llevar a cabo el tratamiento con éxito, pero siempre con supervisión médica constante para evitar los posibles efectos secundarios más graves. En cambio, si esta situación se deja sin tratamiento puede causar problemas en el desarrollo del cerebro que pueden conducir a un retraso mental progresivo, daño cerebral y convulsiones.

Los primeros casos de fenilcetonuria fueron tratados con una dieta baja en fenilalanina. Las investigaciones más recientes han mostrado que la dieta por sí sola puede no ser suficiente para prevenir los efectos negativos de niveles elevados de fenilalanina. El tratamiento óptimo consiste en mantener los niveles de Phe en sangre en un rango seguro mientras se controla la dieta y el desarrollo cognitivo. No hay cura para la fenilcetonuria, pero los pacientes que se diagnostican a tiempo y mantienen una dieta estricta pueden llegar a estar una vida normal con un desarrollo mental normal.

Detección y presentación

La fenilcetonuria es comúnmente incluida en el panel de cribado neonatal de la mayoría de países, con variadas técnicas de detección. La mayoría de los bebés en los países desarrollados son examinados para detectar la fenilcetonuria poco después del nacimiento.

La detección de esta enfermedad se realiza con el ensayo de inhibición bacteriana (prueba de Guthrie), inmunoensayos que utilizan técnicas de fotometría y fluorimetría o la medida de aminoácidos utilizando espectrometría de masas tándem (MS / MS). Las medidas hechas con MS / MS determinan las concentraciones de Phe y la proporción de esta aminoácido en la tirosina que serán elevados en la fenilcetonuria.

Si esta enfermedad no es detectada durante las pruebas que se hacen generalmente entre el segundo y el séptimo día después del nacimiento (las muestras extraídas se realizan mediante la punción del talón neonatal) la enfermedad se puede presentar clínicamente con convulsiones, albinismo (masa piel y pelo rubio) y una característica “olor a humanidad” del sudor y la orina del bebé debido al fenilacetat, uno de los productos cetónicos producidos).

En la mayoría de los casos, se debe hacer una repetición de la prueba aproximadamente a las dos semanas de edad para verificar los resultados de la prueba inicial o descubrir cualquier indicio de fenilcetonuria no se detectó inicialmente.

Los niños no tratados no presentan ninguna anomalía al nacer, pero las consecuencias se hacen visibles en las primeras etapas del desarrollo, ya que desarrollan microcefalia y presentan un deterioro progresivo de la función cerebral. La hiperactividad, las alteraciones del EEG, las convulsiones y las graves dificultades de aprendizaje son algunos de los problemas clínicos que aparecerán progresivamente a lo largo del tiempo. Otros síndromes característicos son “el olor de humanidad” de la piel, el pelo, el sudor y la orina (debido a la acumulación de fenilacetat) y una tendencia a la hipopigmentación y eczema.

En contraste, los bebés a los que se los detectan y tratan esta enfermedad son menos propensos a desarrollar problemas neurológicos, a tener convulsiones o retraso mental, aunque estos trastornos clínicos son totalmente posibles incluso en un niño que recibe tratamiento.

Fisiopatología

Fenilcetonuria clásica

La fenilcetonuria clásica es causada por una mutación que afecta al gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), que convierte el aminoácido fenilalanina en otros componentes esenciales del cuerpo. A pesar de esto, también hay otras mutaciones que pueden causar esta enfermedad. Este es un ejemplo de heterogeneidad genética. El gen en cuestión se encuentra en el cromosoma 12 en las bandas 12q22-q24.1 y ya se han encontrado más de 400 mutaciones de este gen que causan enfermedades, entre los que se pueden destacar la fenilcetonuria y la hiperfenilalaninemia (una acumulación de fenilalanina menos grave).

La fenilcetonuria es conocida por ser un trastorno genético autosómico recesivo. Esto significa que ambos padres deben tener al menos un alelo mutante del gen del PAH y que el niño ha heredado de cada padre el alelo mutado, es decir, que sus dos alelos presentan la mutación. Por tanto, no es imposible para una persona con la enfermedad (ambos alelos están mutados) tener un hijo sin ella si la otra persona tiene al menos uno de los dos alelos funcionales. Sin embargo, un niño de dos padres que presentan la enfermedad heredará ambos genes mutados inevitablemente y por tanto él también presentará esta enfermedad.

La fenilcetonuria no es exclusiva de los humanos, ya que se ha observado que puede existir en los ratones, los cuales han sido ampliamente utilizados en los experimentos llevados a cabo con el fin de encontrar un tratamiento efectivo. Cuando el genoma del mono macaco fue secuenciado se encontró que el gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa tiene la misma secuencia que, en los humanos, se consideraría la mutación que provoca la fenilcetonuria.

Hiperfenilalaninemia con deficiencia de tetrahidrobiopterina

Una forma más rara de la hiperfenilalaninemia se produce cuando el PAH es normal, pero hay un defecto en la biosíntesis o el reciclaje del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) por parte del paciente.

Este cofactor es necesario para el correcto funcionamiento de la enzima. El coenzima, llamado biopterina, se puede utilizar como un suplemento del tratamiento.

La deficiencia de tetrahidrobiopterina puede ser causada por defectos en cuatro genes distintos. Según el gen que la causa esta enfermedad recibe nombres diferentes: HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C y HPABH4D.

Los niveles de dopamina pueden ser utilizados para la diferenciación entre estos dos tipos de fenilcetonuria mencionados. La tetrahidrobiopterina sirve para convertir la fenilalanina en tirosina, pero también para convertir la tirosina en L-DOPA a través de la enzima tirosina hidroxilasa, que a su vez se convierte en dopamina. Los bajos niveles de dopamina se traducen en altas cantidades de prolactina, en cambio en el caso de la clásica fenilcetonuria los niveles de prolactina son relativamente normales.

Rutas metabólicas

La enzima fenilalanina hidroxilasa convierte normalmente la fenilalanina aminoácidos en la tirosina amino ácida. Si esta reacción no tiene lugar, la fenilalanina se acumula y la tirosina es deficiente. El exceso de fenilalanina puede ser metabolizado en fenilcetonas a través de una ruta menor, una ruta de aminotransferasa con glutamato. Los metabolitos son el fenilacetat, el fenilpiruvato y la fenetilamina. Los elevados niveles de fenilalanina en la sangre y la detección de fenilcetonas en la orina sirve para el diagnóstico, pero la mayoría de los pacientes se diagnostican mediante panel de cribado neonatal.

La fenilalanina es un aminoácido neutral largo (AANL). Los AANLs compiten entre sí a nivel del transporte a través la barrera hematoencefálica (BHE) con la ayuda de un transportador de aminoácidos neutrales largos (TAANL). Si la fenilalanina se encuentra en exceso en la sangre, el transportador se saturará. Los niveles excesivos de fenilalanina tienden a disminuir los niveles de otros AANL al cerebro. Desgraciadamente, como estos aminoácidos son necesarios para síntesis de proteínas y de neurotransmisores, este aumento de fenilalanina dificulta el desarrollo del cerebro, causando un retraso mental.

Tratamiento de la fenilcetonuria

Si la fenilcetonuria es diagnosticada suficientemente antes, un bebé afectado puede crecer con un desarrollo del cerebro normal, pero sólo si se controlan los niveles de fenilalanina a través de una dieta o con la combinación de ésta y de medicación. Los niveles óptimos de fenilalanina son entre 120 y 360 μmol / L, y se quieren cumplir al menos durante los primeros 10 años.

Cuando la fenilalanina no puede ser metabolizada por el propio cuerpo, una cantidad anormalmente elevada se acumula en la sangre y es tóxico para el cerebro. Cuando no se trata, las complicaciones de la fenilcetonuria incluyen retraso mental, anormalidades de las funciones cerebrales, microcefalia, trastornos de humor, funcionamiento irregular motor y problemas de comportamiento como TDAH.

Todos los pacientes con fenilcetonuria deben seguir una dieta especial baja en fenilalanina para un desarrollo óptimo del cerebro. La idea de “Dieta para toda la vida” se ha convertido en un estándar recomendado por la mayoría de los expertos. La dieta requiere una severa restricción o eliminación de alimentos que contienen mucha fenilalanina, como la carne, el pollo, el pescado, los huevos, las nueces, el queso, las legumbres, la leche y otros productos de nuestro día a día.

os alimentos midonats, como las patatas, el pan, la pasta y el maíz deben ser monitorizados. Los niños pueden amamantar para disfrutar de todos los beneficios de la leche materna, pero la cantidad también debe ser monitorizada y la complementación de los nutrientes que faltan también estará requerida. El aspartamo, presente en la mayoría de alimentos y bebidas dietéticas, se debe evitar: el aspartamo está compuesto de fenilalanina y ácido aspártico.

Las leches maternizadas complementarias se utilizan en estos pacientes para proporcionar los aminoácidos y otros nutrientes necesarios que, en caso contrario, carecerían de una dieta baja en fenilalanina. Mientras que el niño crece, esta leche puede ser sustituida con pastillas y alimentos especialmente tratados: la fenilalanina es necesaria para la síntesis de proteínas esenciales para un crecimiento apropiado, pero hay que mantener el nivel de fenilalanina normal. Además, la tirosina (un derivado de la fenilalanina) puede ser complementado.

La administración oral de tetrahidrobiopterina (o BH4, un cofactor para la oxidación de fenilalanina) puede reducir los niveles de este aminoácido en la sangre en algunos pacientes.

La ​​compañía Biomaris Pharmaceutical ha producido una preparación de pastillas de dicloruro de sapropterina (Kuvan), una forma de tetrahidrobiopterina. Kuvan es el primer medicamento que puede ayudar a los pacientes que tienen la fenilcetonuria y que responden con effectivitat con la dosis de BH4 (Representan la mitad de la población que tiene fenilcetonuria), disminuyendo en ellos los niveles de fenilalanina.

Algunos pacientes que responden al Kuvan positivamente, pueden comer algunos alimentos que contengan fenilalanina. Kuvan ha sido aprobado por la FDA para el uso de la terapia de fenilcetonuria. Algunos investigadores y clínicos que trabajan con la fenilcetonuria encuentran que Kuvan es una adición segura y efectiva en la dieta, y que es beneficioso para los pacientes que sufren la fenilcetonuria.

Varias terapias diferentes están actualmente en investigación, incluyendo incluyendo la terapia génica, la terapia de sustitución de enzimas y de aminoácidos con la fenilalanina amónica liasa. En el pasado, las personas con fenilcetonuria se les permitía salir de la dieta tras cumplir entre 8 o 18 años. Hoy día, la mayoría de los expertos recomiendan seguir la dieta todo lo largo de la vida.

Fenilcetonuria materna

Para las mujeres con fenilcetonuria, es esencial para la vida de sus hijos mantener los niveles de fenilalanina bajos antes y durante el embarazo. Aunque el feto en proceso de desarrollo puede sólo ser portador del gen fenilcetonuria, el medio intrauterino puede tener los niveles elevados de fenilalanina y puede pasar hacia la placenta. El hijo puede desarrollar una enfermedad congénita del corazón, retraso en el crecimiento, microcefalia y retraso mental como consecuencia. . El hecho de que las mujeres embarazadas tengan la fenilcetonuria no conlleva sufrir riesgos adicionales durante el embarazo.

En la mayoría de países, las mujeres con fenilcetonuria que desean tener un hijo deben disminuir sus niveles de fenilalanina en la sangre (normalmente entre 2 y 6 μmol / dL) antes de ser embarazadas, y de controlar cuidadosamente sus niveles durante el embarazo. Esto se consigue realizando análisis de sangre regularmente y adhiriendo estrictamente a una dieta, generalmente monitorizada día a día por un especialista.

En la mayoría de casos, cuando el hígado del feto comienza a desarrollarse ya producir PAH con normalidad, los niveles de fenilalanina de la madre disminuyen bruscamente: necesita ingerir fenilalanina para recuperar esta pérdida: diez doblar o triplicar su dosis de fenilalanina hacia al final del embarazo.

Cuando los niveles de fenilalanina son menos de 2 μmol / dL, informes anecdóticos indican que las madres pueden sufrir efectos adversos, tales como dolores de cabeza, náuseas, pérdida de cabello y malestar general. Cuando los niveles bajos de fenilalanina se mantienen durante la duración del embarazo, no hay un nivel de riesgo elevado que nazca un hijo con defectos, comparado con un hijo nacido de una madre sin fenilcetonuria.

Los bebés con fenilcetonuria pueden beber leche materna mientras que tomen la vez un medicamento especial metabólico. Unas investigaciones indican que una dieta exclusiva de leche materna para bebés con fenilcetonuria puede alterar los efectos de la deficiencia, pero que durante la lactancia la madre debe mantener la dieta para mantener los niveles de fenilalanina bajos; aunque se requiere más investigación. Un científico estadounidense anunció en Junio ​​de 2010 que se llevará a cabo una investigación exhaustiva sobre la mutación de los genes en el genoma humano. Su prioridad más importante es la del fenilcetonuria, ya que se ha convertido cada vez más común y que los sufridores soportan muy a menudo hijos que son portadores del gen recesivo, y que estos pueden vivir hasta los 60 años.

Incidencia

La media de la incidencia del fenilcetonuria varía considerablemente según las diferentes poblaciones humanas. En Turquía, 1 de cada 2.600 nacimientos (la tasa más alta del mundo) padecen fenilcetonuria; en Irlanda, 1 de cada 4500, 1 de cada 13.000 en Noruega y menos de 1 de cada 100.000 en Finlandia. En los Estados Unidos, 1 de cada 15000 bebés sufre la fenilcetonuria. La incidencia es relativamente alta en Italia, China y Yemen.

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