Qué es Adyuvante? Tratamiento adyuvante

Un adyuvante (del latín: al: hacia, y Juva: ayuda) es cualquier sustancia que se añade a una vacuna para potenciar / dirigir la respuesta inmunológica frente a un antígeno.

Habitualmente, además de actuar como estimulantes inmunitarios directos, presentan otras acciones que indirectamente también refuerzan la respuesta. Suelen ser compuestos complejos y heterogéneos. Un adyuvante es un estimulador no específico de la respuesta inmunológica que induce una buena producción de anticuerpos para antígenos solubles pero no para antígenos particulados.

Un adyuvante tiene dos partes; una que se encarga de proteger el antígeno frente al catabolismo y una parte que estimula el sistema inmunológico.

La co-administración de adyuvantes, que son componentes inmunoestimulantes, facilita una buena inducción de la respuesta inmunológica (véase sistema inmunitario). Su acción consiste en iniciar, amplificar y guiar la respuesta para conseguir que sea de suficiente intensidad y duración. Además de potenciar la respuesta inmunológica, los adyuvantes también permiten reducir la cantidad de antígeno o dosis administradas. Los adyuvantes son esenciales si se desea establecer una memoria a largo plazo del sistema inmunológico.

Existen diferentes tipos de adyuvantes y en general se desconocen bastante los mecanismos subyacentes de su actividad. Además, la combinación de antígeno y adyuvante influye en la respuesta local y sistémica del organismo frente a la vacuna.

Las vacunas pueden ser atenuadas o inactivadas. La vacuna atenuada se caracteriza por ser menos virulenta, pero tiene más riesgo de reversión. Por otra parte, la vacuna inactivada está constituida por microorganismos que no se replican o por componentes de estos microorganismos. Dado que la inactivada es más segura, suele ser preferible, pero la inmunidad que ofrece normalmente es insuficiente para provocar una respuesta adecuada. Es por este motivo que se utilizan adyuvantes.

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Clasificación

Los adyuvantes se pueden clasificar en función de diferentes criterios, entre los que destacan la naturaleza de la sustancia, el mecanismo de acción y el origen del adyuvante.

Respecto a su naturaleza, la clasificación más general fue planteada por Vanselón en 1989, que hizo la siguiente distinción:

  • Sustancias biológicas y derivados, como las micobacterias de la tuberculosis incorporados al adyuvante completo de Freund (FCA), mezclas de toxinas bacterianas, virus, saponinas, vitaminas (A y e), lanolina y otros.
  • Productos químicamente definidos de hongos, bacterias y algas: dipéptido murámico (MDP), trehalosa dimicolat (TMD), proteína P40 asociada al peptidglicà de la pared bacteriana, lípido A, lipopolisacáridos procedentes de bacterias gram negativas, glucanos de hongos y polisacáridos de algas.
  • Productos biológicos del sistema inmune: citocinas (IL-2, INFγ).
  • Productos sintéticos análogos de biológicos.
  • Preparaciones químicas, como los componentes de aluminio: Al (OH), Al2 (SO4) 3, Ca (PO4) 2, K2 (PO4) y sulfato de dextrano. También se pueden utilizar sales de NaCl tratadas magnéticamente (CM-95).

La clasificación según el mecanismo de acción fue estudiada por Klein et al. y más adelante para Salager. Algunos de los mecanismos de acción atribuidos a los adyuvantes son los que se citan a continuación, pero es posible que existan otros, incluso desconocidos actualmente:

  • Adyuvantes “depot”: el efecto depot – del francés Depot, que quiere decir depósito – es aquel en que la sustancia inoculada permanece durante más tiempo en el lugar de inyección, retrasando la degradación del antígeno. Así, estos adyuvantes permiten que la respuesta innata del sistema inmunológico perdure más en el tiempo, alargando el efecto más inmediato de la vacuna.
  • Adyuvantes potenciadores de la presentación de antígeno: están compuestos por partículas que entregan el antígeno a las células presentadoras de antígeno.
  • Adyuvantes inmunoestimulador: contienen moléculas que estimulan la producción de citocinas y estimulan de forma selectiva la respuesta Th1 o Th2 mediante la acción de los Toll-Like Receptores (TLRs).
  • Adyuvantes combinados: mediante la combinación de un adyuvante depot o de un compuesto por partículas con un agente inmunoestimulador se consigue un efecto sinérgico.

La clasificación de los adyuvantes en función de su origen la llevaron a cabo Audivert et al. y es la siguiente:

  • Adyuvantes minerales: son relativamente débiles y raramente inducen respuestas inmunitarias celulares.
  • Adyuvantes tensioactivos: se utilizan cuando se necesita una respuesta celular fuerte para una vacuna en concreto.
  • Adyuvantes derivados de bacterias: constituyen una fuente importante de adyuvantes gracias a su potente capacidad immunoestimulatòria.
  • Emulsiones: en general, son demasiado tóxicos para ser utilizados en humanos.
  • Liposomas: mejoran tanto la inmunidad humoral como la celular dependiendo del número de capas de lípidos, carga eléctrica, composición y método de preparación.
  • Citoquinas como adyuvantes: se utilizan sobre todo con vacunas de ADN, ya que la citoquina se puede expresar por el mismo vector que el antígeno.

Estas dos últimas clasificaciones se explican más detalladamente en los siguientes apartados.

Mecanismos de acción

Como resultado de la acción de los potenciadores de la presentación de antígeno y de los inmunoestimulador, se consigue la inmunidad celular y un aumento de la producción de anticuerpos.

Adyuvante “depot”

→ Retraso en la liberación del antígeno: tanto las sales de aluminio (en humana) como los adyuvantes de tipo Freund (en los animales), mantienen el antígeno durante más tiempo en el sitio de inoculación. Esto se debe a que los adyuvantes se asocian con el antígeno y aumentan su semivida biológica y immonològica. La velocidad de eliminación del antígeno, el cual entra en el organismo cuando se inocula la vacuna, se puede reducir si se mezcla con un adyuvante insoluble y por tanto de degradación lenta. Cuando se inyecta la vacuna con adyuvante el cuerpo reacciona haciendo una inflamación granulomatosa que el adyuvante es difícil de degradar. Esta inflamación tarda cierto tiempo en resolverse, por lo que el estímulo antigénico dura más tiempo y así ofrece la posibilidad de crear una respuesta inmunológica más larga y más intensa que si no hubiera adyuvante.

Algunos ejemplos de adyuvantes de este tipo son las sales de aluminio y el adyuvante incompleto de Freund. El segundo sólo se utiliza en animales debido a los efectos adversos que conlleva, que son principalmente una irritación y destrucción tisular significantes.

A lo largo de muchos años se pensó que este era el principal, si no único, mecanismo de acción de los adyuvantes vacunales. Actualmente se sabe que las acciones son más complejas y que además de la persistencia física, hay fenómenos inflamatorios con liberación de citoquinas y especialmente una intervención más eficaz de las células presentadoras de antígeno. Una variante del retraso de la liberación la constituyen los preparados vacunales de administración oral que están incluidos en elementos como liposomas o microesferas, los cuales permiten una resistencia más prolongada de los antígenos a la acción de los jugos gástricos o intestinales.

Potenciador de la presentación de antígeno

→ Activación y maduración de las células presentadoras de antígenos: al inicio de la respuesta inmunitaria intervienen principalmente las células presentadoras de antígeno o APC (del inglés Antígeno Presenting Cells), células dendríticas y macrófagos entre otros. Para que la respuesta sea más eficaz es necesario que maduren y se activen, aumentando la expresión de las moléculas HLA-DR. Por tanto, los adyuvantes que estimulan la maduración de las células dendríticas o DC (del inglés dendrítica Cells) aumentan la respuesta inmunitaria a través de la activación de los linfocitos T.

También pueden aumentar la presentación de antígenos. Esto ocurre de forma genérica cuando se facilita la fagocitosis y los antígenos pasan al citoplasma. Estos antígenos son tratados como antígenos endógenos producidos dentro de la célula durante la replicación vírica. Después, el antígeno es procesado por la vía de presentación de las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad o CMH y esto puede inducir a los linfocitos T citotóxicos.

A modo de ejemplo, el antígeno DD2 del Herpesvirus simple 2 en emulsión MF59 pasa al citoplasma de las células dendríticas cuando es fagocitado. Desde allí, provoca la maduración de la célula y en consecuencia, la activación de los linfocitos (consultar la presentación de antígeno para más información). Por otra parte, el Resiquimod (R-848), que es un medicamento de uso tópico para tratar las lesiones cutáneas causadas por el Herpesvirus simple, activa las células dendríticas a través de un aumento de citoquinas como IL -12 o IFNa, lo que se demuestra por el aumento de expresión en su superficie celular de CD80, CD83, CD86 y CD40, moléculas coestimuladoras necesarias para una completa activación de los linfocitos T.

Inmunoestimulador

Como resultado del reconocimiento y unión al receptor PRR se produce una inducción y elaboración de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, las cuales son parte del mecanismo efector de la respuesta inmune innata. Las quimiosines atraen fagocitos y célula lulas inmune al sitio de la infección, en este caso el lugar de inyección. Los adyuvantes por tanto, estimulan la síntesis de diferentes citocinas y quimiocinas, que actúan directa o indirectamente sobre los linfocitos T cooperadores para regular las respuestas inmunes.

→ Modificación del equilibrio Th1 / Th2: los linfocitos T CD4 + o “helper” se dividen en dos tipos (Th1 / Th2) según los perfiles de citocinas que liberan. En resumen, en función del microambiente de citoquinas, el linfocito desencadenará un patrón de respuesta Th1 o Th2. La activación de linfocitos que siguen un patrón Th1 conlleva la síntesis de IL-2, IFNg, IL-12, TNF-B y TNF-a, principalmente. Este ambiente de citoquinas conlleva una respuesta celular especialmente eficaz contra agentes infecciosos intracelulares, como por ejemplo virus. Por otra parte, la activación de linfocitos que siguen un patrón Th2 producen IL-3 IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 principalmente. Este ambiente de citoquinas facilita la síntesis de anticuerpos, como la IgA secretora y la IgE, y son más eficaces en la defensa contra microorganismos presentes en el espacio extracelular, como es el caso de la mayoría de bacterias. Los adyuvantes de aluminio son un ejemplo de los que promueven la síntesis de anticuerpos, así como determinadas toxinas, como la colérica. En algunas vacunas que actúan contra infecciones intracelulares, sería apropiado conseguir una activación Th1 para una mayor efectividad de la vacuna. Conociendo la existencia de esta dicotomía de patrones de respuesta, se ha abierto múltiples vías de investigación dirigidas a desviar la producción a fin de crear una respuesta Th1 o Th2 en función de lo que sea conveniente para cada patógeno. Una de las vías más avanzadas es la producción de ciertas secuencias de ADN muy pequeñas y repetitivas que contienen guanina, denominadas oligodesoxinucleòtids CpG (ODN CpG). Se ha comprobado su eficacia para facilitar una respuesta Th1, incluso reconduciendo una respuesta ya previamente enfocada hacia el patrón Th2, como en el caso de los alérgicos.

→ Citocinas adyuvantes: Muchos de estos adyuvantes son productos complejos de origen microbiano que a menudo tienen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Consecuentemente, activan las células dendríticas y macrófagos a través de receptores tipo toll (TLRs), estimulando así la secreción de citocinas como IL-1 e IL-12. En función del antígeno concreto, pueden facilitar una respuesta Th1 o Th2. Una línea de adyuvantes promotores de la respuesta Th1 promueve la síntesis de IFNg, IL-2 y con preferencia IL-12. Los resultados experimentales son buenos, pero en un ensayo clínico en humanos con vacuna neumocócica e IL-12 se dieron reacciones de fiebre y malestar demasiado intensas como para incorporarlas en vacunas profilácticas. Se buscan alternativas, como utilizar moléculas químicas que estimulan la síntesis endógena de IL-12 para evitar su administración exógena.

Principales tipos de adyuvantes

Adyuvantes minerales

Se pueden clasificar en dos categorías: sales de aluminio y fosfato de calcio. Son los adyuvantes más empleados, se han inyectado millones de inyecciones. Se pueden usar tanto en animales como en humanos.

Las sales más habituales son el hidróxido de aluminio (exactamente oxihidròxid de aluminio), el fosfato de aluminio (hidroxifosfat) y el alumbre.

Elaboración

Su elaboración se puede hacer mediante precipitación o adsorción. La precipitación se consigue mediante la adición de un compuesto químico, como por ejemplo alumbre de potasio (que normalmente es sulfato de potasio), sobre el antígeno. Estas vacunas se denominan “precipitadas con alumbre” y su principal inconveniente es la heterogeneidad de los precipitados que forman el adyuvante, por lo que se desarrolló la segunda técnica, llamada “adsorción con aluminio”. Esta consiste en preparar una suspensión coloidal de hidróxido de aluminio o de fosfato de aluminio, que tienen la propiedad de poder adsorber el antígeno. La ventaja de esta técnica es que permite hacer la vacuna de manera estandarizada y por tanto con resultados homogéneos. Actualmente, prácticamente no se utilizan las vacunas precipitadas con alumbre para que su uso se ha sustituido casi completamente por el de vacunas de adsorción con aluminio.

El hidróxido de aluminio tiene una morfología en fibras, lo que le proporciona una gran superficie, este es un punto clave para la adsorción de antígenos. Se disuelve bien en pH ácido y básico, pero no en el pH 7.4 del líquido intersticial. El fosfato tiene una presentación amorfa y por este motivo amplía la superficie de contacto. También se disuelve mal en el pH del líquido intersticial, aunque mejor que el hidróxido. Las características del alumbre son similares a las del fosfato de aluminio.

Estos adyuvantes no se disuelven bien en el pH del líquido intersticial. Cuando se inocula con uno de estos adyuvantes, comienza un lento proceso de solubilización favorecido por la presencia de ácidos plasmáticos como el ácido cítrico, el ácido málico y el ácido láctico, entre otros. Se ha calculado que al cabo de un mes un 17% del aluminio de un hidróxido de aluminio ya ha pasado a circulación sanguínea y un 51% en el caso del fosfato de aluminio. Esto pone de manifiesto el tiempo que puede llegar a tardar en ser eliminado y, por tanto, el efecto prolongador que puede tener sobre la vacuna. Una nueva variante de sales de aluminio es el hidroxifosfat sulfato de aluminio amorfo (AAHS) incorporado a la formulación de una vacuna contra el virus del papiloma humano.

Polémica

Los adyuvantes derivados del aluminio han sido motivo de polémica durante bastantes años. Se ha puesto en duda la seguridad de estos adyuvantes ante la sospecha de que supuestamente causan varios efectos adversos graves que serían motivo suficiente como para justificar la retirada de estos adyuvantes en la formulación de vacunas. Se afirma que causan una inflamación que atrae gran cantidad de CPA ampliando la posibilidad de contactar con los antígenos inmovilizados “in situ”. A pesar de ser tan utilizados, las sales de aluminio presentan puntos débiles. Prácticamente no potencian la respuesta inmunitaria celular. Además, se ha reiterado que estimulan la respuesta alérgica mediante las IgE.

Sin embargo, se ha llevado a cabo estudios epidemiológicos para analizar estos supuestos efectos y la conclusión es, según el Comité Consultivo Global sobre la Seguridad de Vacunas (GACVS) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que no existe evidencia que las vacunas con aluminio supongan un riesgo para la salud.
El fosfato de calcio también se puede usar con la técnica de precipitación o con la de adsorción. Se ha utilizado como adyuvante de varias vacunas, como las vacunas contra la difteria, el tétanos, Bordetella pertussis y la poliomielitis. También se ha probado como adyuvante en vacunas experimentales contra el VIH.

Adyuvantes tensioactivos

Dentro de los adyuvantes tensioactivos destacan las saponinas, que son glicósidos tensioactivos gracias a un núcleo molecular hidrofóbico. Pueden ser glicósidos esteroideos o triterpenoideus y se encuentran en plantas salvajes o cultivadas, en animales marinos primitivos y algunas bacterias. Modular la respuesta inmune celular y potencian la producción de anticuerpos con una dosis pequeña . Inducen una fuerte respuesta T-dependiente y T-independiente junto con activación citotóxica por linfocitos T CD8 +. Son particularmente efectivos y útiles en la inmunidad a las mucosas.
Existen múltiples ejemplos de saponinas que se utilizan como adyuvantes, encontramos el Quil-A y el ginseng. El Quil-A es una saponina extraída de la corteza de Quillaja saponaria. Las fracciones purificadas de esta, principalmente QS-21, se han estudiado como alternativas al alumbre. Este derivado es mucho menos tóxico, se ha mezclado con otros adyuvantes (AS02A y AS01B) en vacunas contra la malaria y la tuberculosis, aún se encuentran en fase de ensayo.

Adyuvantes derivados de bacterias

Principalmente son moléculas (peptidoglicanos o lipopolisacáridos) de la pared de bacterias gram negativas, como Mycobacterium spp., Corynebacterium parvum, Bordetella pertussis, Neisseria meningitidis o Salmonella minnesota. Actúan a través de su unión a receptores tipo-Toll (TLR, en inglés toll-like receptor) de las células presentadoras de antígeno. Otra vía investiga los lipopolisacáridos (LPS) que forman parte de la pared celular de las bacterias gram negativas. También se han utilizado como adyuvantes porque son potentes mitógenos de linfocitos B, aquí mismo como inductores de la producción de IFNg por los linfocitos T. Uno de los preparados es la trealosa dimycolat (TDM). No obstante, lo más apropiado para vacunas humanas es el monofosforil lípido A (MPL) en el que se hidroliza el lípido A, por lo que mantiene la inmunogenicidad pero elimina su toxicidad.

Emulsiones

Son mezclas de agua en aceite (W / O, por el inglés water-in-oil) o de aceite en agua (O / W, por el inglés oil-in-water) que producen un depósito en la zona de inyección que retiene el antígeno durante bastante tiempo, sobre todo las W / O. Son adyuvantes demasiado tóxicos para vacunas profilácticas de uso rutinario, pues provocan inflamaciones, granulomas e incluso ulceraciones. No obstante, el Montanide (W / O) se utilizó en ensayos en vacunas contra el VIH, la malaria o el cáncer de mama.

Liposomas

Son esferas sintéticas de membrana lipídica, dentro de las cuales se incluye el antígeno proteico o lipopolisacárido, que actúan como mecanismo de transporte de la vacuna ya la vez como adyuvantes. Potencian tanto la inmunidad celular como la humoral frente a antígenos proteicos y polisacáridos. Se caracterizan por contribuir al incremento de la vida media del antígeno al sistema circulatorio, garantizando de esta manera una mayor exposición de antígeno a las células presentadoras de antígeno. Estos adyuvantes forman microesferas de polímeros, que consisten en la unión del antígeno con varios polímeros biodegradables. En función de la proporción de antígeno y de polímero se puede regular la vida media del preparado vacunal.

Citoquinas como adyuvantes

Se ha pensado en asociar el interferón gamma (IFNg) como estimulador de inmunidad humoral y celular, o como factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por su nombre en inglés, Granulocite Macrophage Colony -Stimulating Factor) como atrayente y activador de células presentadoras de antígeno. Es un tipo de adyuvante poco utilizado debido a su alto coste, a la necesidad de administrar múltiples dosis ya su propia antigenicidad como proteína heteróloga o la excesiva reactividad, dado que pueden provocar fiebre elevada y síntomas seudo gripales en los individuos los que se les inocula este adyuvante. Se está pensando en la posibilidad de aplicación en las vacunas de ADN, aprovechando el mismo vector en el que se incorpora el gen codificador del antígeno vacunal para incorporar otro gen que codifique la citoquina que se quiere que acompañe a la vacuna.

Combinación de adyuvantes

Cada vez se practica más la combinación de adyuvantes, buscando que sus acciones se complementen y sean aún más efectivos. Algunas de las combinaciones más populares son:

Adyuvante AS04

Estos son uno de los pocos adyuvantes modernos de uso autorizado en vacunas profilácticas destinadas a humanos. Incorpora dos adyuvantes de actividad complementaria: las clásicas sales de aluminio y el monofosforil lipídico A (MPL). El MPL es un lipopolisacárido obtenido de Salmonella minnesota (mencionada más arriba), que se purifica y destoxificar, pero que mantiene intacta su capacidad de unirse al charco-like receptor-4 (TLR-4) y por tanto de activar las células presentadoras de antígeno. Al ser tanto activadores de inmunidad innata como de adquirida, aumentan mucho el efecto del adyuvante, sobre todo en casos de infecciones de virus y bacterias intracelulares, ya que induce la respuesta Th1. La asociación de hidróxido de aluminio con MPL prolonga la respuesta de citocinas en el lugar de infección, incrementando el número de monocitos y células dendríticas en circulación, dando lugar a una mayor activación de las células T. Hasta el momento , el adyuvante AS04, se ha utilizado en una vacuna frente al virus de la hepatitis B, sobre todo en enfermos en hemodiálisis y en situación de inmunodeficiencia. Más recientemente también se ha utilizado contra el virus del papiloma humano.

Freund’s Complete Adyuvante (FCA)

Este adyuvante es una combinación de Mycobacterium tuberculosis inactivado por calor y emulsión de agua en aceite (W / O). El bacilo de la tuberculosis contiene una molécula llamada muramil-dipéptido (n-acetilmuamil-L-alanil-D-isoglutamina) que activa macrófagos y células dendríticas gracias a su dominio NOD2 (nucleotidebinding oligomerization domain 2).

El FCA promueve la producción de IgG a partir de IgM, lo que inhibe la inducción a la tolerancia, favorece reacciones retardadas de hipersensibilidad, acelera el rechazo a trasplantes y promueve la resistencia a los tumores. La mejor manera para aplicar este adyuvante es subcutáneamente o por vía intradérmica y puede provocar una inflamación intensa, o incluso un granuloma. También se utiliza mucho en casos en que la dosis de antígeno es relativamente pequeña.

De momento, el uso de FCA no está aceptado en ganado destinado al consumo porque existe la posibilidad de que, debido a un error, la bacteria de la tuberculosis fuera activo, lo que podría representar un riesgo de zoonosis. Además, el uso de adyuvantes oleosos en animales destinados a consumo es problemático porque el aceite mineral puede llegar a dañar la canal del animal.

ISCOMS

Los ISCOMS o complejos inmunoestimulantes son unos de los adyuvantes más complejos y elaborados que hay actualmente. Están formados por colesterol, fosfolípidos, saponinas y antígenos, los cuales conjuntamente forman partículas dodecahèdriques semejantes a virus con una matriz de saponinas Quil-A. Este adyuvante es muy efectivo en estimular las células presentadoras profesionales y, a su vez, la saponina promueve que produzcan citocinas y moléculas coestimuladoras. Dependiendo del antígeno que lleve, estimulará más la respuesta Th1 o Th2, son capaces de inducir una respuesta T helper o T citotóxico.

Una característica de la respuesta humoral mediante ISCOMS, es que aporta anticuerpos de varios isotipos a títulos muy elevados, y se pueden conseguir con dosis de antígeno más bajas que en otros adyuvantes, como los de aluminio. Los ISCOMS no provocan anticuerpos neutralizantes, y a diferencia de las vacunas con ADN, en este caso no hay ácidos nucleicos, así que no está sujeto a ningún posible problema que pueda suponer la introducción de DNA.

Otros

Algunas mezclas de adyuvantes que también se utilizan son las sales de aluminio con algammulin (inulina-g), aprovechando que la inulina es un potente activador natural de la vía alternativa del complemento. Finalmente, también hay que remarcar que hay algunas citocinas con las que se está intentando elaborar combinados, como por ejemplo la IL-12 que estimula las células Th1 y aumenta la producción de IFNg, pero aún así el uso de citocinas aún no está completamente estudiado.

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