Enfermedades Genéticas

La leucodistrofia

Las leucodistrofias son trastornos genéticos hereditarios resultante de la degeneración de la grasa de la vaina de mielina que cubre las fibras nerviosas del cerebro, y las glándulas adrenales.

leucodistrofia-metacromatica

Definición y causas

Una enfermedad desmielinizante es aquella caracterizada por presentar destrucción de la mielina en el curso de su evolución. Esta destrucción puede ser primaria, por defecto de las enzimas que participan en la formación o el mantenimiento de la mielina, o secundaria, por procesos de variado origen: vascular, infeccioso, inflamatorio, autoinmune o tóxico.

Las leucodistrofia forman un grupo heterogéneo atendiendo a su origen: la enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática son esfingolipidosis, la adrenoleucodistrofia es una enfermedad peroxisoma, la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se debe a un déficit de una proteína integrante de la mielina. La enfermedad de Canavan se origina por el efecto tóxico de una sustancia similar a un neurotransmisor de la corteza cerebral y la enfermedad de Alexander, a una anomalía del astrocito. Esta última incluye tradicionalmente entre las leucodistrofia aunque la desmielinización sea secundaria y probablemente no sea hereditaria.

Sintomas de leucodistrofia

Se manifiestan fundamentalmente por alteraciones motoras y visuales. Las crisis convulsivas son raras y el retraso mental aparece tardíamente con la afectación axonal secundaria. Los signos clínicos son comunes a todas ellas, aunque con ciertos rasgos diferenciales y están más en relación con la edad a la que se presenta la des-mielinización que con la naturaleza de la misma:

Al lactante predomina la detención y retraso del desarrollo psicomotor con irritabilidad, dificultad de alimentación y síndrome piramidal que hace que el niño adopte una posición en opistòtons. Es frecuente la aparición de ceguera por atrofia óptica.

Desde el año de vida, el síntoma inicial principal es la alteración de la marcha, que es atáxica o espástica con hipotonía (tono muscular anormalmente disminuido) axial. Puede ser la única manifestación durante varios meses, hasta que progresivamente aparecen alteraciones de la conducta y del aprendizaje, como manifestaciones de deterioro cerebral.

Si la enfermedad se manifiesta desde los cinco años, los primeros síntomas que aparecen son mentales: problemas de comportamiento y hipercinesia en la primera fase, seguidos de déficit de atención, concentración, aprendizaje y lenguaje. En una etapa posterior se desarrollan parálisis espàsticas progresivas, movimientos anormales y espasmos tónicos, que evolucionan a un estado de disminución irreversible de la capacidad mental y rigidez cerebral (similar al daño producido al extirpar el cerebro o cuando éste deja de funcionar) que conduce inexorablemente a la muerte.

En el adulto los síntomas predominantes son los psiquiátricos. Se pueden presentar aislados o preceden durante muchos años a los síntomas neurológicos.

Desde el punto de vista anatomopatológico, todas las leucodistrofia tienen 3 características comunes: una reacción macrofágica leve o como muy moderada, difusa y no perivascular, con acumulación de diferentes tipos de sustancias en función del tipo de leucodistrofia, un aspecto atigrado de las lesiones mielínicas, indicando áreas de mielina normal y una afectación axonal tardía con presencia de gliosis astrocitaria.

El diagnóstico de sospecha, en función de la edad de comienzo y las manifestaciones clínicas, se orienta mediante estudios metabólicos en orina y plasma, así como estudios neurofisiológicos y es imprescindible hacer resonancia magnética nuclear, para observar alteraciones en la sustancia blanca, que a veces pueden preceder a la aparición de síntomas clínicos.

La localización de estas lesiones suele ayudar a identificar el tipo de leucodistrofia. El diagnóstico de confirmación requiere la determinación de la actividad enzimática correspondiente, que se puede medir en concentrado de leucocitos o en cultivo de fibroblasto s, obtenidos de una biopsia de la piel. A veces, para el diagnóstico definitivo se necesitan estudios genético-moleculares más los enzimáticos.

Cuando haya alteraciones de la marcha o signos de neuropatía periférica, está indicada una biopsia de nervio, que suele permitir un diagnóstico más rápido.

Leucodistrofia metacromática

La leucodistrofia metacromática MLD, también llamada deficiencia de arilsulfatasa A, es una enfermedad de almacenamiento lisosomal, que se clasifica de forma común dentro de la familia de las leucodistrofia. Las leucodistrofia afectan el crecimiento y / o desarrollo de la mielina, la cubierta grasa que actúa como aislante alrededor de las fibras de los nervios en los sistemas nerviosos periférico y central. Incluye la acumulación de sulfatados

Causas

La leucodistrofia metacromática (MLD) está directamente causada por una deficiencia de la enzima arilsulfatasa A  y está caracterizada habitualmente por una actividad enzimática que es inferior al 10% de los controles humanos. Sin esta enzima, los sulfatados se acumulan en diversos tejidos del cuerpo, y eventualmente destruyen las vainas de mielina de las células del sistema nervioso. La vaina de mielina es una cubierta grasa que protege las fibras de los nervios. Sin ella, los nervios del cerebro (Sistema nervioso central – SNC) y los nervios periféricos (sistema nervioso periférico – SNP) que controlan, entre otras cosas, los músculos relativos a la movilidad, dejan de funcionar correctamente.

Un estudio reciente concluía que los sulfatados no son completamente responsables de la MLD, ya que éstos no son tóxicos. Se ha sugerido que los lisosufatats, sulfatados que se les ha arrebatado su grupo acilo, juegan un papel importante debido a sus propiedades citotóxicas in vitro

Genética

Patrón de herencia de los genes autosómicos recesivos

La MLD tiene un patrón de herencia paterna autosómico recesivo. Las probabilidades de herencia por nacimiento son las siguientes:

Si los dos progenitores son portadores:

  • 25% (1 de cada 4) de los niños manifestarán la enfermedad
  • 50% (2 de cada 4) de los niños serán portadores (pero no afectados)
  • 25% (1 de cada 4) de los niños permanecerán libres de MLD – niños no afectados que no son portadores

Si un progenitor está afectado por la enfermedad y el otro está libre de MLD:

  • 0% (ninguno) de los niños manifestará la enfermedad – sólo uno de los progenitores la manifiesta, el otro siempre da el gen normal
  • 100% (todos) los niños serán portadores (pero no la manifestarán)

Si un progenitor es portador y el otro está libre de MDL:

  • 50% (1 de cada 2) de los niños será portador (pero no la manifestarán)
  • 50% (1 de cada 2) los niños estarán libres de MLD (niños no afectados que no son portadores)

Además de estas frecuencias hay una ‘pseudo’-deficiencia que afecta al 7% de la población. Las personas con la pseudo-deficiencia no tienen ninguno de los problemas de la MDL a menos que también sean portadores o afectados por la enfermedad. La pseudo-deficiencia se detecta como un nivel bajo de la enzima, pero los sulfatados se procesan normalmente, por tanto no se presentan síntomas.

Síntomas y formas de leucodistrofia metacromática

Al igual que muchos otros trastornos genéticos que afectan el metabolismo de los lípidos, hay varias formas de MLD, que son la infantil tardía, la juvenil y la adulta. En la forma infantil tardía, que es la más común de MLD (50-60%), los niños afectados empiezan a tener dificultades para caminar después del primer año de vida, por lo general durante los 15-24 meses.

Los síntomas incluyen atrofia y debilidad muscular, rigidez muscular, retraso en el desarrollo, pérdida progresiva de la visión que deriva en ceguera, convulsiones, problemas de deglución, parálisis y demencia. Los niños pueden caer en estado de coma. Sin tratamiento, la mayoría de los niños con esta forma de MLD mueren a los 5 años de edad, a menudo mucho antes. Los niños que manifiestan la forma juvenil de MLD (entre los 3-10 años de edad) normalmente tienen bajo rendimiento escolar, retraso mental y demencia.

Después desarrollan síntomas similares a los de la forma infantil tardía, pero con una progresión más lenta. La edad de la muerte varía, pero normalmente está comprendida entre los 10 y 15 años después de la aparición de los síntomas, aunque algunos jóvenes pueden vivir varias décadas más. La forma adulta en general comienza después de los 16 como un trastorno psiquiátrico o demencia progresiva. La edad adulta MLD progresa más lentamente que las formas infantil tardía y juvenil, con un curso prolongado de una década o más.

Los enfermos tienen bajos niveles de la enzima en comparación con los miembros de sus respectivas familias (niveles “normales” varían de familia en familia), pero incluso bajos niveles de enzimas son suficientes para procesar el sulfatado del cuerpo.
tratamiento

No hay cura para la MLD, y no hay un tratamiento estándar. Se trata de una enfermedad terminal. Niños con la forma juvenil avanzada o inicios de la adulta e infantil tardía con síntomas tienen tratamiento limitado al dolor y al control de los síntomas.

Pacientes en estado pre-sintomático de la forma infantil tardía, así como aquellos con la forma juvenil o adulta también en estado pre-sintomático o que presentan síntomas de leves a moderados, tienen la opción de someterse a un trasplante de médula ósea (incluyendo trasplante de células madre), que está siendo investigado para ver si se puede retrasar la progresión de la enfermedad o detener su avance en el sistema nervioso central. Sin embargo, los resultados en el sistema nervioso periférico han sido menos dramáticos, y los resultados a largo plazo de estos tratamientos han sido contradictorios.

Varias opciones de tratamiento para el futuro están siendo investigadas actualmente. Esto incluye la terapia génica y terapia de reemplazo enzimático (TRE), la terapia de reducción de sustrato (SRT), y la terapia mejora potencialmente la enzima (EET) .

Un equipo de investigadores y algunas fundaciones formaron en 2008 un registro internacional de MLD para crear un depósito común de información, incluyendo su historia natural. Este consorcio disponía de recursos académicos, científicos e industriales. Fue iniciado en enero de 2010.

Los cuidados paliativos pueden ayudar a aliviar muchos de los síntomas y en general mejoran la calidad de vida y la longevidad.

Vota este artículo